يمثل نظام HLA الإطار الجزيئي المركزي الذي يحكم العلاقة بين التنوع الوراثي ووظيفة الجهاز المناعي، حيث يتحكم في نوعية وكفاءة عرض الببتيدات المستضدية على الخلايا التائية، وبالتالي يحدد اتجاه الاستجابة المناعية بين التحمل المناعي والاستجابة الالتهابية المرضية. وفي مجال زراعة الأعضاء، يشكل عدم التوافق في جينات الـ HLA العامل الأكثر تأثيراً في تحفيز المناعة الخلوية والخلطية، مما يقود إلى رفض العضو عبر آليات مناعية معقدة تشمل تنشيط الخلايا التائية وإنتاج الأجسام المضادة.