الخلاصة
في هذه الدراسة عملنا على تصميم وتحضير سلسلة من مشتقات 4H-بيرازول-4-كربالديهايد[V]a-e والايميدازول المعوضة [VIII]a-e المشتقة من الإيبوبروفين المعروف كدواء طبي ومن الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs) للحد من الآثار الجانبية المحتملة للدواء بسبب وجود مجموعة الكربوكسيل الطرفيه ذات التأثير الحامضي. ولهذا السبب قد اجرينا دراسات على الإيبوبروفين للحد من آثاره الجانبية، بما في ذلك تحوير على التركيب الدوائي والتأكيد على الفعاليات الكيميائية/ الصيدلانية المختلفة على أمل تطوير علاجات جديدة لهذا الدواء. يتضمن العمل الحالي تحضير مشتقات ايبوبروفين جديدة تحتوي على مركبات حلقية غير متجانسة. تحضير مركبات حلقية غير المتجانسة الجديدة من استخدام الإيبوبروفين كمادة اولية، ويتم ذلك عن طريق أسترة المادة الاولية عن طريق التصعيد مع الميثانول المطلق وحامض الكبريتيك كعامل محفز. تم تحويل استر الإيبوبروفين المحضر [I] إلى هيدرازيد الإيبوبروفين [II]، باستخدام زيادة من الهيدرازين المائي في الايثانول تحت التصعيد. ويمكن تلخيص الدراسة في الخطوات التالية:
.1 تضمن الجزء الأول تركيب وتوصيف حلقات H 4- البيرازول-4-كربالديهايد[V]a-e بالخطوات التالية: المخطط (1)
أ. تخليق نوعين من الهيدرازونات [III]a-e و [IV]a-e التي تحتوي على نواة الإيبوبروفين عن طريق تفاعل تكثيف هيدرازيد الإيبوبروفين [II] مع الكيتونات أو الألدهيدات الاروماتية المعوضة في البنزين الجاف كـمذيب وقطرات من حامض الخليك الثلجي.
ب. تحضيرمشتقات 4H-بيرازول-4-كربالديهيد المعوضة الجديدة [V]a-e بواسطة تفاعل الغلق الحلقي للهيدرازونات المعوضة من نوع [III]a-e من خلال إجراء تفاعل Vilsmeier-Haack باستخدام كاشف POC13/DMF بالتصعيد العكسي.
2. أما الجزء الثاني فقد تضمن تحضير وتشخيص سلسلة من مشتقات الإيميدازول المعوضة الجديدة[VIII]a-e عن طريق تفاعل متعدد الخطوات ا على النحو التالي: مخطط (2).
أ. تخليق مشتقاتN-اسايل الجديدة a-e[VI] عن طريق تفاعل الإضافة لكلوريد الأستيل مع الهيدرازونات من النوع[IV]a-e باستعمال البنزين الجاف مذيبا.
ب. تحضير مشتقات N- ثايويوريا الجديدة[VII]a-e عبر تفاعل الإضافةمن مشتقات N-أسايل [VI]a-e، مع الثايوريا، و كاربونات الصوديوم اللامائيه بوجود الأسيتون بالتصعيد العكسي لمدة 6 ساعات مع التحريك.
ج. تحضير مشتقات الإيميدازول الجديدة[VIII]a-e بطريقة التصعيد لمولات متساوية من مشتقات N - ثايويوريا[VII]a-e مع البنزوين بوجودثنائي مثيل فورامايد لمدة 7 ساعات.
3. أما الجزء الثالث تضمن تشخيص المركبات المحضرة من خلال تعيين درجات الانصهار، ومن خلال تحليلها الطيفي بطيف الاشعة تحت الحمراء وطيف الرنين النووي المغناطيسي البروتوني وتوافقت النتائج مع تركيب المركبات المحضرة.
4. اختبرت بعض المشتقات المحضرة من 4- فورميل بيرازول / ايبوبروفين في المختبر ضد نوعين من البكتيريا (المكورات العنقودية الذهبية)(+G) و (الزائفة الزنجارية) (G-). وأظهرت النتائج أعلى تثبيط ضد الكائنات المذكورة. بينما اظهرت المركبات المحضرة N- اسايل [VI]a-e وN –ثايويوريا[VII]a-e والإيميدازول [VIII]a-e نتائج معتدلة وعالية في تثبيط نوعين من البكتيريا (proteus mirabilis)(G-) و (+Bacillus subtilis) (G) .
5. تم تعيين السمية الخلوية (في المختبر) للمركب[VIII]a باستخدام نوعين متميزين من خطوط الخلايا السرطانية: (SK-GT-04) هو خط خلايا سرطان المريء البشري والخط الطبيعي (REF) الخلايا الليفية الجنينية الجرذية الليفية باستخدام خطوات Freshney ولوحظ التأثير الأكثر قتلاً عند التركيز 0.125 (70.8%) µg/ml.
6. المركب المحضر 3-(3,4-ثنائي هيدروكسي فينيل)-1-(2-(4-إيزوبوتيل فينيل) بروبانويل) H1-بيرازول-4-كربالديهيد e[V]، الذي يحتوي مجموعتين هيدروكسيل(OH) وظيفية تم اختياره لفحص الارساء الجزيئي والذي اظهر أنشطة كبيرة نحو اختبار الاستقرارالمضادة لسرطان الرئة في إنزيم (6NE7) عن طريق تفاعل الروابط الهيدروجينية مع الأحماض الأمينية (ARG770)، (VAL906)، (TYR928)،(ARG897) وقد اعطى قوة ارتباط أكبر(3.007&3.021) وكانت الطاقة مع الإنزيم أعلى حيث بلغت (69.25Kcal/Mol)، بينما كانت طاقة الارتباط للمركب e[V] تبلغ (51.58Kcal/Mol) مقارنة بالإنزيم .
Abstract
In this study, we worked on designing and synthesizing a series of substituted 4H-pyrazole-4-carbaldehyde [V]a-e and Imidazole derivatives [VIII]a-e derived from Ibuprofen known as a medicinal drug and a non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) to reduce the medication's potential side effects due to the presence of the terminal carboxyl group with an acidic effect. For this reason, we have conducted studies on ibuprofen to reduce its side effects, including modifying the drug structure and emphasizing the different pharmaceutical /chemistry activities in the hopes of developing new therapeutics of this drug. The present work involved synthesis of new Ibuprofen derivatives containing heterocyclic ring. Synthesis of new heterocyclic compounds from Ibuprofen as raw material, this is done via the esterification of the starting material by refluxing with absolute MeOH and sulfuric acid as a catalyst. The prepared Ibuprofen ester [I] was converted to Ibuprofen hydrazide [II], by using excess of hydrazine hydrate in EtOH under reflux. The study can be summarized in the following steps:
1. The first part included synthesis and characterization of novel 4H-pyrazole-4-carbaldehyde rings [V]a-e by the following steps: Scheme (1).
a. Synthesis of two types of hydrazones [III]a-e & [IV]a-e which contain Ibuprofen nuclei by condensation reaction of Ibuprofen hydrazide [II] with substituted aromatic ketones or aldehydes in dry benzene as a solvent and GAA.
b. Synthesis of the novel substituted 4H-pyrazole-4-carbaldehyde derivatives [V]a-e by the cyclization reaction of substituted hydrazones type [III]a-e through Vilsmeier–Haack procedure by using POCl3/DMF reagent under reflux.
2. The second part involved synthesis and characterization of novel series of substituted Imidazole derivatives[VIII]a-e by many steps reaction procedure as follows: Scheme (2).
a. Synthesis of new N-acyl derivatives[VI]a-e by the addition reaction of acetyl chloride with the hydrazones type [IV]a-e in dry benzene.
b. Synthesis of new N- thiourea derivatives [VII]a-e via addition reaction of N- acetyl derivatives [VI]a-e, with thiourea, and anhydrous sodium carbonate in acetone under reflux for 6 hours with stirring.
c. Synthesis of novel imidazole derivatives [VIII]a-e by refluxing equimolar amounts from N-thiourea derivatives [VII]a-e with benzoin in DMF for 7 hrs.
3. The third part characterized the synthesized derivatives by their melting points, and by their spectral analysis, FTIR, and 1HNMR, and the data conformed the structures of synthesis these compounds.
4. Some synthesized 4- Formylpyrazoles /Ibuprofen derivatives were tested in vitro with two type of bacteria contra (Staphylococcus aureus) (G+) and (Pseudomonas aeruginosa) (G-). The results showed highest inhibition against the mentioned organisms. While the antibacterial activity for the synthesized N-acetyl[VI]a-e, N-thiourea [VII]a-e and imidazole derivatives[VIII]a-e were examined against (Proteus mirabilis) (G-) and (Bacillus subtilis) (G+), they exhibited moderate activity and highest inhibition against with two types of bacteria.
5. The cytotoxicity (in vitro) cultured of the compound [VIII]a was determined using two distinct types of cancer cell lines: (SK-GT-04) is a human esophageal carcinoma cell line and (REF) normal Rat embryonic fibroblast by using Freshney's protocol.
The most killing effect was noticed at the concentration of 0.125 µg/ ml (70.8%).
6. The prepared compound 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(2-(4-isobutylphenyl) propanoyl)-1H-pyrazole-4-carbaldehyde [V]e has two (OH) as functional groups was chosen to examine in molecular docking which is exhibited significant activities towards testing the stabilization of Anti- Lung Cancer in the enzyme (6NE7) via the interaction of hydrogen bonds with the amino acids (ARG770), (VAL906), (TYR928), (ARG897) with more power of bonding (3.007&3.021). The binding energy with the enzyme was higher, reaching (69.25Kcal/mol), while the binding energy of compound [V]e being compared with the enzyme was (51.58Kcal/mol).