Synthesis, Docking Study and biological activity of some new heterocyclic with tert-Amine moietyتحضير ودراسة الالتحام الجزيئي والفعالية البايولوجية لبعض المركبات الحلقية الغير متجانسة الجديدة المحتوية على مجموعة الامين الثالثي Synthesis, Docking Study and biological activity of some new heterocyclic with tert-Amine moiety

لخلاصة تُعرف مشتقات 1،3،4-أوكساديازول بأنشطتها البيولوجية العديدة المثيرة للاهتمام، تتطلب ثورة التطور العلمي
وجود مشتقات جديدة للأوكساديازول تواكب هذا التطور. تم تحضير اثنين وعشرين مركبًا حديثًا وتم تشخيصها بــ 13C NMR ،1H NMR ، FT IRوEIMs. المركب المحول 2 من اختزال المركب 1 بواسطة البوربوهيدرات في درجة الحرارة المحيطة في وجود حجوم متساوية من رباعي هيدروفيوران (THF) والميثانول كمذيب. الألكلة على مجموعة N مع اثنين من الاستر المعوض بهالوجين (إيثايل برومو أسيتت وإيثايل بروموبيوتاريت) للحصول على مركبين من مشتقات الإستر 3، 4. تم تحضير هيدرازيد الحامض المقابل 5، 6 من تفاعل مشتقات الإستر مع الهيدرازين في الإيثانول المطلق. تم استخدام هذه المركبات كمادة اساسية لتحضير المركب المقابل الذي يحتوي على حلقة خماسية غير متجانسة. تم تحضير المركبات الأولى، المركبات 7 و 8 من تفاعل المركبات 5 و 6 مع ثنائي كبريتيد الكربون في الإيثانول المطلق بوجود هيدروكسيد البوتاسيوم. تم الحصول على ستة مشتقات جديدة من ألكلة كل من (1،3،4-أوكساديازول-2-ثيون) 7 و 8. كذلك تم تحضيرالمركبات (7a-f) من الكلة المركب 7 مع ستة من هاليدات ألالكيل المختلفة. علاوة على ذلك، تم تحضير ستة ثيو ألكيل كمشتقات أوكساديازول باستخدام نفس الطريقة الموصوفة مع (7a-f) ونفس هاليدات الألكيل للحصول على المركبات (8a-f)، ولكن بأختلاف واحد وهو استخدام المركب 8 بدلاً من المركب 7. المركبات الحلقية الغير متجانسة الثانية 9 و 10 والذي تم تحضيرها من تفاعل المركبات 7 و 8 مع زيادة من
الهيدرازين بوجود الايثانول كمذيب ليعطي مشتقات 1،2،4-ترايازول. تتضمن دراسات الالتحام الجزيئي بـ PPAR-alpha عمليات محاكاة حسابية للتنبؤ بالتقارب الملزم والتفاعل بين المستقبل والروابط المحتملة. تلعب هذه الدراسات دو ًرا حاس ًما في عمليات اكتشاف الأدوية وتطويرها. توفر دراسات الإلتحام الجزيئي أي ًضا نظرة ثاقبة للرواسب الرئيسية المرتبطة بالروابط ويمكن أن توجه المزيد من التحسين للمركبات لتعزيز الفعالية والانتقائية. يستكشف برنامج الإلتحام الجزيئي توافقات الربط المحتملة عن طريق وضع الروابط بشكل منهجي داخل موقع ربط المستقبل وتسجيل تفاعلاتها بنا ًء على معلمات مختلفة مثل الترابط الهيدروجيني والتفاعلات الكهروستاتيكية والتفاعلات الكارهة للماء.
بشكل عام، توفر دراسات الالتحام الخاصة بـ PPAR-alpha اكتشافًا فعالاً من حيث التكلفة يستهدف الاضطرابات الأيضية والالتهابات والأمراض الأخرى التي ينظمها تنشيط PPAR-alpha.
ب
تكشف العلاقة SAR (العلاقة بين البنية والنشاط) لمشتقات 1,3,4-أوكساديازول-ثيوالكيل عن رؤى مهمة حول التفاعلات الجزيئية التي تحكم فعاليتها ضد الأهداف البكتيرية. في حالة العوامل المضادة للبكتيريا، تساعد هذه الدراسات في توضيح كيفية تفاعل مشتقات مركبات 1،3،4-أوكساديازول-ثيوالكيل مع البروتينات أو
الإنزيمات البكتيرية الأساسية، مما يوفر أسا ًسا عقلانيًا لتصميم مركبات قوية مضادة للبكتيريا. يوفر دمج دراسات الالتحام مع تحليل SAR فه ًما شاملاً للآليات الجزيئية الكامنة وراء النشاط المضاد للبكتيريا لمشتقات 1،3،4-أوكساديازول-ثيوالكيل، مما يسهل تطوير عوامل جديدة مضادة للميكروبات مع إمكانات علاجية محسنة. يمكن للباحثين الحصول على رؤى حول كيفية تعديل مسارات جزيئية محددة، ومن المحتمل أن يكشفوا عن طرق عمل جديدة وإمكانيات علاجية. هذه المعرفة ضرورية ليس فقط لاكتشاف الأدوية ولكن
أي ًضا لفهم البيولوجيا الأساسية للأمراض وتمهيد الطريق لاستراتيجيات علاجية مبتكرة. أظهر المركب 7e نشا ًطا مضا ًدا للبكتيريا مشاب ًها للمرجع (أموكسيسيلين)، مما يشير إلى أن المجموعات المستبدلة تؤثر بشكل كبير على بنية وشكل الجزيء وقدرته المضادة للبكتيريا. تُستخدم قيم RMSD بين البلورة والهياكل المتوقعة على نطاق واسع لتأكيد ما إذا كان قد تم التنبؤ بوضع الإرساء المتقارب أم لا من خلال محاكاة الالتحام. تعتبر قيمة RMSD ≥ 2 Å جيدة ج ًدا. تم استرداد طاقة الالتحام (-5.99) - (-9.38) كيلوجول•مول−1 أعلى من الحد الأدنى للطاقة                                                     Abstract
The derivatives of 1,3,4-oxadiazole are known with their several interesting biological activities, the revolution of science development requires new novel derivatives of oxadiazole attend to this development. Newly twenty two compounds were synthesized and characterized from FT IR, 1H NMR, 13C NMR and EIMs. Converted compound 2 from reduction of compound 1 by borohydrate at ambient tempreachet in the presence of equal volume tetrahydrofuran (THF) and methanol as a solvent. Newly twenty two compounds were synthesized and characterized from FT IR, 1H NMR, 13C NMR and EIMs. Alkylation on N-moiety with two haloester (ethylbromoacetate and ethylbromobutarate) to obtain two compounds of ester derivatives 3, 4. The corresponding acid hydrazide 5, 6 were synthesized from reaction the ester derivatives with hydrazine hydrate in absolute ethanol. These compounds were used as a substrate to synthesize corresponding compound containing five member heterocyclic. The first one, compounds7 and 8 were synthesized from the reaction of compound 5 and 6 with carbon disulfide in absolute ethanol in the presence of potassium hydroxide. The six new derivatives were obtained from alkylation of 1,3,4-oxadiazole-2-thion 7 and 8. As well, the compounds 7a-f have been synthesized from alkylation compound 7 with different six alkylhalides. Moreover, six thioalkyl as oxadiazole derivatives were synthesized using same method that described with (7a-f) and same alkylhaliedes to obtain compound (8a-f), but one different is that used compound 8 instead of 7. The second heterocyclic compound9 and 10, which synthesized from reacting compounds 7 and 8 with an a excess of hydrazine hydrate in the presence of ethanol as a solvent to give 1,2,4-triazole derivatives.
I
Docking studies for PPAR-alpha involve computational simulations to predict the binding affinity and interaction between the receptor and potential ligands. These studies play a crucial role in drug discovery and development processes. Docking studies also provide insights into the key residues involved in ligand binding and can guide further optimization of compounds for enhanced efficacy and selectivity. The molecular docking software, explores possible binding conformations by systematically positioning the ligands within the receptor's binding site and scoring their interactions based on various parameters like hydrogen bonding, electrostatic interactions, and hydrophobic interactions.
Overall, docking studies for PPAR-alpha offer a cost effective and efficient approach discovery targeting metabolic disorders, inflammation, and other diseases regulated by PPAR-alpha activation.
The SAR (Structure-Activity Relationship) of 1,3,4-oxadiazole-thioalkyl derivatives reveals crucial insights into the molecular interactions governing their effectiveness against bacterial targets. In the case of antibacterial agents, these studies help elucidate how derivatives of 1,3,4-oxadiazole-thioalkyl compounds interact with essential bacterial proteins or enzymes, providing a rational basis for designing potent antibacterial agents.
Integrating docking studies with SAR analysis provides a comprehensive understanding of the molecular mechanisms underlying the antibacterial activity of 1,3,4-oxadiazole-thioalkyl derivatives, facilitating the development of novel antimicrobial agents with improved therapeutic potential. Researchers can gain insights into how they modulate specific molecular pathways, potentially unveiling novel modes of action and therapeutic possibilities. This knowledge is essential not only for drug discovery but also for understanding the fundamental biology of diseases and paving the way for innovative therapeutic strategies.
II

Compound 7e showed antibacterial activity similar to the reference (amoxicillin), which indicates that the substituted groups significantly affect the structure and shape of the molecule and its antibacterial ability. The values of the RMSD between the crystal and the predicted structures are widely used to confirm whether a close- match docked pose was predicted or not by the docking simulation. An RMSD value ≤ 2 Å is very good. The docking energy (-5.99) − (-9.38) kJ·mol−1 above the lowest- energy minimum were retrieved.