تحضير وتشخيص ودراسة نظرية وفعالية بايولوجية لمعقدات فلزية جديدة تحتوي على حلقة غير متجانسة Preparation, identification, theoretical study and biological activity of new metal complexes containing a heterocyclic

الخلاصـــــــــــــــــــة
الغرض من رسالتي هو تحضير ليكاندين جديدين لقواعد شف ثنائية السن (L2,L1) تم استعمالها لتحضير سلسلة من المعقدات الفلزية من خلال مفاعلتها مع الآيونات الفلزية :- 
(Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) and Cd(II) = M
حيث استعمل المضاد الحيوي السفكسيم كمادة اولية لتحضير الليكاندات ثنائية السن (L2,L1) عن طريق اذابته بالايثانول المشبع بغاز HCl (اضافة كمية من حامض الكبريتيك المركز الى دورق يحتوي على كمية من كلوريد الصوديوم ويجمع الغاز المتحرر في دورق يحتوي على الايثانول) ويترك المزيج مع التصعيد الرجوعي ثم الحصول على المركب الاستري (p) كخطوة أولى ومن ثم تفاعله مع الالديهايدين (-2كلوروبنزالدهيد, 4- نايتروبنزالدهيد) على التوالي كخطوة ثانية مع استعمال الايثانول المطلق كمذيب, الصيغة الكيميائية لليكاندين المحضرين على التوالي:-
L1 = Ethyl (6R,7R)-7-((E)-2-(2-(((E)-2-chloro benzylidene) amino) thiazol -4-yl)-2-((2-ethoxy-2-oxoethoxy) imino) acetamido) -8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate.

L2 = Ethyl (6R,7R)-7-((E)-2-((2-ethoxy-2-oxoethoxy)imino)-2-(2-(((E)-4-nitro benzylidene)amino)thiazol-4-yl)acetamido)-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-aza bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate. 
شُخصت الليكاندات الجديدة باستعمال القياسات الطيفية المتضمنة اطياف الاشعة تحت الحمراء(FT-IR) ، واطياف الاشعة فوق البنفسجية-المرئية (UV-Vis)، واطياف الرنين النووي المغناطيسي (H,13CNMR1) والتحليل الدقيق للعناصر (C.H.N.)، إذ اثبتت نتائج القياسات التطابق مع الصيغة الجزيئية المقترحة لهذين الليكاندين.
كما حُضرت سلسلة من المعقدات الفلزية لليكاندين التي تضمنت خمسة معقدات لكل ليكاند وذلك عن طريق كل من الآيونات الفلزية الى الليكاندين المحضرين على التوالي لتنتج الصيغ الجزيئية الاتية:-
[M(L)Cl2] ,L= L1, L2
(M= Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II), Cd(II)) 
المعقدات المحضرة شُخصت بوساطة عدة تقنيات منها دراسة أطياف الاشعة تحت الحمراء للمعقدات المحضرة وعند مقارنة تلك الاطياف مع اطياف كل من الليكاندات المحضرة قبل التناسق أعطت تغيرات واضحة من بينها ظهور حزمة جديدة لم تكن موجودة أصلا في أطياف الليكاندات قبل تناسقها وهذا يعزى الى حدوث تناسق بين الآيونات الفلزية المذكورة والذرات المانحة وهي ذرة النايتروجين لمجموعة imine(C=N)، وذرة النايتروجين لمجموعة (C=N)five ring في الليكاندات (L2,L1) فيما تم الحصول على حزم أخرى متميزة بتغيرات واضحة في الشكل والشدة والموقع وفي هذا دلالة على حصول عملية تناسق بين الآيونات الفلزية قيد الدراسة والليكاندين المحضرين تم تعيين النسبة المئوية للآيونات الفلزية في المعقدات المحضرة بوساطة مطياف الامتصاص الذري اللهبي حيث تبين من التحليل الدقيق للعناصر التوافق الكبير بين النسب المحسوبة نظريا والمستحصل عليها عمليا .
وقد بينت نتائج الحساسية المغناطيسية ان بعض المعقدات الفلزية المحضرة ذات صفات بارامغناطيسية. كما اظهرت قياسات التوصيلية المولارية لمعقدات المحضرة المذابة في DMSO وبتركيز 1×3-10 مولاري وبدرجة حرارة المختبر بأنها ذات طبيعة غير الكتروليتية.
كما وتم دراسة المعقدات المحضرة بواسطة الذوبانية ودرجة الانصهار و تقنيات الاشعة فوق البنفسجية- المرئية , وعن طريق معطيات كل ما مر ذكره من تقنيات تم اقتراح الصيغ التركيبية للمعقدات المحضرة التي تبين عن طريقها ان الليكاندات المحضرة هي ليكاندات مخلبية ثنائية السن تؤدي مشاركتها كليكاند الى معقدات ذات شكل هندسي رباعي السطوح لجميع المعقدات الفلزية قيد الدراسة.
تم دراسة الالتحام الجزيئي لليكاندين (L1) و(L2) ومعقداتهما للنحاس وامكانية استعمالها كأدوية في معالجة بعض الامراض ,الاستنتاج العام حول النشاط البيولوجي التجريبي وحسابات الالتحام الجزيئي بالنسبة Staphylococcus aureus فإن ليكاندين قواعد شيف لها قابلية أقل لتثبيط النمو مقارنة بعقار السيفيكسيم الأصلي. ثم أدى التناسق مع النحاس إلى زيادة قابلية التثبيط بشكل أكبر في معقد [Cu(L2)Cl2] مقارنة بمعقد [Cu(L1)Cl2] اما في Coli Escherichia زادت فعالية ليكاندين قواعد شيف من ناحية النشاط المضاد للبكتيريا خاصة مع L2، ثم أدى التناسق مع النحاس إلى زيادة النشاط المضاد للبكتيريا مع L1 ليصل إلى مستوى L2.
لم تتوافق نتائج الإرساء ممثلة بدالة Vina Score بهذا السلوك ضمن نطاق المركبات التي تم اختبارها، مما يعني أن الفعالية التجريبية المضادة للبكتيريا لم تعتمد على إنزيمات البيتا لاكتاميز. ولكن بسبب قلة اعداد المركبات التي تمت دراستها، فإن هذا الافتراض يحتاج إلى توسيع عينة المركبات التجريبية وكذلك المركبات التي تم اختبارها للالتحام للحكم على أساس خلفية أكثر صلابة.
كم تم دراسة نظرية الكثافة الوظيفية لليكاندين (L1) و(L2) ومعقداتهما للنحاس لنستطيع أن نحدد خصائص نظام متعدد الجسيمات (الطاقة الكلية للنظام، الكثافة الإلكترونية للمدارات، المعاملات الفيزيائية والضوئية للمادة)، وهي واحدة من أكثر الطرق استعمالا في العمليات الحسابية الكمومية بسبب إمكانية تطبيقها على أنظمة متنوعة وبتكلفة وسرعة العالية.
تشير البيانات الناتجة من حسابات DFT ممثلة بقيم معامل النيوكليوفيلية والصلادة وكذلك مخططات HOMO وLUMO، ان L1 له قابلية تناسق أكبر مع ايون النحاس من الليكند L2 بسبب ان التاثير الالكتروني الميزوميري الدافع لذرة الكلور في مجموعة o-chlorophenel مقارنة مع التاثير الساحب لمجموعة NO2 في L2، الذي تكون قابليته أكبر للسلوك كليكاند بواسطة حالته المثارة LUMO والتي فيها تتوفر الكثافة الالكترونية على مركز التناسق. وبذلك نتوقع ان يكون معدل سرعة تفاعل L1 لتكوين المعقد هو أكبر من L2. في حالة المعقدات نلاحظ ابتعاد تمركز الكثافة الالكترونية عن مركز التناسق في حالة HOMO وتموضعها عليه في حالة LUMO ما يشير الى ارجحية ظهور طيف انتقال الشحنة من نوع pπ-dπ (من الليكند الى ايون الفلز) مرافقا لطيف الانتقالات الالكترونية الأساسية للأيون المركزي كما تبين قيم الجهد الكيميائي الى زيادة استقرارية الليكاندين عند تكوين المعقدات. 

واخيرا تم دراسة التاثير الحيوي لليكاندين المحضرين وبعض معقداتهما في نمو نوعين بكتيريا موجبة لصبغة كرام (Staphylococcus aureus) (Staphylococcus epidermidis) ونوعين بكتيريا سالبة لصبغة كرام (Coli Escherichia) (Klebsiella pneumoniae) ونوع فطر واحد (Candida albicans) باستعمال مذيب DMSO حيث اظهرت المعقدات فعالية مختلفة نسبة الى الليكاندين اتجاه الانواع المختارة من البكتريا والفطر.                             Summary

The purpose of my thesis is to prepare two new ligands for bidentate Schiff bases (L1, L2) that were used to prepare a series of metal complexes by reacting them with metal ions:
(Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) and Cd(II) = M
Where the antibiotic cefixime was used as a starting material for the preparation of bidentate ligands (L1, L2) by dissolving it in ethanol saturated with HCl gas (adding an amount of concentrated sulfuric acid to a beaker containing an amount of sodium chloride and collecting the gas liberated in a flask containing ethanol) and the mixture is left with reflux then obtaining the ester compound (p) as a first step and then reacting it with aldehyde (2-chlorobenzaldehyde, 4-nitrobenzaldehyde) respectively as a second step with the use of Absolute ethanol as a solvent, the chemical formula of the two ligands prepared respectively: -

L1 = Ethyl (6R,7R)-7-((E)-2-(2-(((E)-2-chloro benzylidene) amino) thiazol -4-yl)-2-((2-ethoxy-2-oxoethoxy) imino) acetamido) -8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate.

L2 = Ethyl (6R,7R)-7-((E)-2-((2-ethoxy-2-oxoethoxy)imino)-2-(2-(((E)-4-nitro benzylidene)amino)thiazol-4-yl)acetamido)-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-aza bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate. 
‎
The new ligands were identified using spectroscopic measurements including FT-IR, UV-Vis, 1H,13CNMR, C.H.N., as the results of the measurements proved conformity with the proposed molecular formula for these two ligands.
A series of metal complexes for ligands were prepared, which included five complexes for each ligand, by adding each of the metal ions to the prepared ligands in succession to produce the following molecular formulas: [M(L)Cl2] ,L= L1, L2
(Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) and Cd(II) = M
The prepared complexes were characterized by several techniques, including studying the infrared spectra of the prepared complexes, and when comparing these spectra with the spectra of each of the ligands prepared before coordination, it gave clear changes, including the appearance of a new band that was not originally present in the spectra of the ligands before coordination, and this is attributed to Coordination occurred between the mentioned metal ions and the donor atoms, which are the nitrogen atom of the imine group (C=N), and the nitrogen atom of the five ring group (C=N) in the ligands (L1, L2), while what was obtained On other distinct bands with clear changes in shape, intensity and location, this is an indication of the occurrence of a coordination process between the metal ions under study and the prepared ligands.
The percentage of metal ions in the prepared complexes was determined by means of flame atomic absorption spectroscopy, where careful analysis of the elements revealed a great agreement between the percentages calculated theoretically and those obtained practically.
The results of magnetic susceptibility showed that some of the prepared metal complexes have paramagnetic properties.
Measurements of the molar conductivity of the complexes of the preparation dissolved in DMSO at a concentration of 1×10-3 M and at laboratory temperature showed that they are non-electrolytic in nature.
The prepared complexes were also studied through solubility, melting point, and ultraviolet-visible techniques, and through the data of all of the above-mentioned techniques, the structural formulas for the prepared complexes were proposed, through which it was shown that the prepared ligands are bidentate chelated ligands that perform It is divided into complexes with a tetrahedral geometric for all the metal complexes under study.
The molecular docking of ligands L1 and L2 and their copper complexes was studied and the possibility of using them as drugs in the treatment of some diseases. The ligands showed that the general conclusion about experimental biological activity and docking calculations is that:
In Staphylococcus aureus, the derived Schiff bases have a lower tendency to inhibit growth than the original cefixime. Then coordination with copper led to a further increase in the inhibition ability of cefixime in L2CuCl2, but it decreased slightly in the case of L1CuCl2. As for Escherichia coli, the effectiveness of Schiff bases derived from the antibacterial activity increased, especially in L2. Then coordination with copper increased the antibacterial activity of L1 to the level of L2, but it did not affect the ligand L2.
The docking results represented by the Vina Score function did not conform to this behavior within the range of compounds tested, which means that the experimental antibacterial activity did not depend on the beta-lactamase enzymes. However, due to the small number of compounds studied, this assumption requires expanding the sample of experimental compounds as well as compounds tested for adhesion to judge against a more solid background.
Density functional theory has been studied for ligands L1 and L2 and their copper complexes so that we can determine the properties of a multi-particle system (the total energy of the system, the electronic density of the orbitals, the physical and optical parameters of the material), which is one of the most widely used method in quantum calculations due to the possibility of applying it to various systems at a high cost and speed
Finally, the biological activity of the prepared ligands and some of their complexes was studied on the growth of two types of gram-positive bacteria (Staphylococcus aureus) (Staphylococcus epidermidis) and two types of gram-negative bacteria (Coli Escherichia) (Klebsiella) pneumoniae) and one fungal species (Candida albicans) using DMSO solvent, where the complexes showed different activity of the ligands against the selected types of bacteria and fungi. ‏